細(xì)胞療法在癌癥治療領(lǐng)域取得了顯著的進(jìn)展，其中CAR-T細(xì)胞療法已獲批準(zhǔn)用于非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤的治療。然而，CAR-T細(xì)胞療法也存在一些局限性，包括制備過程復(fù)雜、成本高以及可能引發(fā)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫細(xì)胞活化神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）等副作用。對此，NK細(xì)胞療法作為一種替代性免疫療法，展現(xiàn)出較高的安全性和無需擔(dān)心移植物抗宿主病（GVHD）的優(yōu)勢。
NK細(xì)胞通過整合活化受體與抑制受體的信號(hào)，識(shí)別并殺傷癌細(xì)胞。主要的抑制受體如KIR和NKG2A，能夠識(shí)別MHC分子，而主要的活化受體如NKG2D、NCR和CD16，則負(fù)責(zé)識(shí)別應(yīng)激分子和與抗體結(jié)合的靶點(diǎn)。NK細(xì)胞的活化和功能受抑制和刺激信號(hào)之間的平衡所調(diào)控，其活化過程受到多重因素影響。
以往的研究顯示，多發(fā)性骨髓瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病及霍奇金淋巴瘤等疾病中的NK細(xì)胞功能受到顯著損害，這與腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子和炎癥因子密切相關(guān)。NK細(xì)胞療法最早以LAK細(xì)胞的形式引入臨床。最新研究表明，在T細(xì)胞去除的HLA單倍型相合供體的造血干細(xì)胞移植（HSCT）中，NK細(xì)胞能夠有效保護(hù)患者，防止急性髓性白血病的復(fù)發(fā)。此外，NK細(xì)胞療法有潛力用于鞏固移植后的療效，或作為獨(dú)立免疫療法。
NK細(xì)胞的來源多樣，包括外周血、臍帶血、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）及NK-92細(xì)胞系等，每種來源各有其優(yōu)缺點(diǎn)。例如，外周血NK細(xì)胞數(shù)量有限，而臍帶血NK細(xì)胞則需擴(kuò)增。淋巴清除化療可消除宿主T細(xì)胞，從而促進(jìn)NK細(xì)胞的擴(kuò)增和持久性。研究發(fā)現(xiàn)，Hi-Cy/Flu方案顯著支持NK細(xì)胞的擴(kuò)增和持久性，研究人員也在積極探索新的淋巴清除方案，以降低毒性并提高NK細(xì)胞的持久性。
IL-2和IL-15被證明能有效促進(jìn)NK細(xì)胞的活化、擴(kuò)增與持久性。科研團(tuán)隊(duì)正在開發(fā)新的細(xì)胞因子及其類似物，以進(jìn)一步增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性。此外，抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）是NK細(xì)胞靶向癌細(xì)胞的重要機(jī)制，雙特異性抗體和三特異性抗體能夠增強(qiáng)NK細(xì)胞的靶向效應(yīng)。CAR-NK細(xì)胞則可表達(dá)針對腫瘤抗原的嵌合抗原受體，顯示出更強(qiáng)的靶向能力。
NK細(xì)胞遷移到腫瘤微環(huán)境的能力也可通過基因工程提升，增強(qiáng)其表達(dá)趨化因子受體，如CXCR4、CXCR2、CXCR1和CD62L等。此外，腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子會(huì)顯著抑制NK細(xì)胞的功能，而針對TGF-β信號(hào)通路的干預(yù)能夠有效增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。科研人員正在努力開發(fā)新的方法來克服腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。
總之，NK細(xì)胞療法憑借其高安全性、低抗原逃逸率以及多靶點(diǎn)的優(yōu)勢，在未來的癌癥治療中展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。未來的研究需要進(jìn)一步優(yōu)化NK細(xì)胞產(chǎn)品，并探索新型的聯(lián)合治療策略以提高其臨床效果。借助俄羅斯專享會(huì)294，我們將持續(xù)關(guān)注細(xì)胞療法的最新進(jìn)展和應(yīng)用前景。
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