俄羅斯專(zhuān)享會(huì)294與鐵死亡之間存在密切的聯(lián)系。在探討NOX家族之前，我們先來(lái)定義一下NOX所介導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧物質(zhì)（ROS）及其功能。ROS指的是氧基小分子，包括多種氧自由基，如超氧（O2-）、羥基（?OH）、過(guò)氧（RO2?）、烷氧基（RO?）及一些非自由基。ROS能與無(wú)機(jī)分子、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、碳水化合物及核酸等生物大分子緊密相互作用，從而不可逆地破壞或改變靶分子的功能，因此，越來(lái)越多的研究表明，ROS是生物組織損傷的主要因素之一。鐵死亡是一種依賴(lài)于ROS的細(xì)胞死亡形式，而ROS的主要來(lái)源是線(xiàn)粒體代謝及細(xì)胞膜上的NADPH氧化酶（NOX）。
NOX家族成員作為催化ROS產(chǎn)生的主要酶，最初在吞噬細(xì)胞膜中被發(fā)現(xiàn)，主要通過(guò)產(chǎn)生ROS來(lái)破壞病原體，是免疫防御的重要組成部分。NOX家族在體內(nèi)各個(gè)組織和器官中廣泛表達(dá)，并根據(jù)細(xì)胞類(lèi)型不同，NOX的不同同工酶定位于質(zhì)膜和多種內(nèi)膜（如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞核及線(xiàn)粒體），表現(xiàn)出典型的膜蛋白特性。人源NOX家族目前已鑒定出7種亞型，均為跨膜蛋白，其中NOX1～5為六次跨膜蛋白，而DUOX1和DUOX2則是七次跨膜蛋白。NOX通過(guò)生物膜傳遞電子，將氧氣還原為超氧化物，使其所有家族成員具有共同的保守結(jié)構(gòu)特征，包括NADPH結(jié)合位點(diǎn)、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）結(jié)合區(qū)以及多個(gè)高度保守的跨膜結(jié)構(gòu)域。
NOX蛋白本身幾乎沒(méi)有催化活性，需要與不同的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合體。輔因子p22phox是NOX復(fù)合體的穩(wěn)定因子，能與NOX2結(jié)合形成具有強(qiáng)吸收特性的復(fù)合物，盡管p22phox本身不具催化活性，但在NOX1～4的功能中是必不可少的。NOX1～3在激活過(guò)程中還需要多個(gè)調(diào)節(jié)亞基，如在NOX2未激活狀態(tài)下，p40phox、p47phox和p67phox以復(fù)合物形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。激活刺激后，這些調(diào)節(jié)亞基會(huì)遷移至細(xì)胞膜，與黃素蛋白b558結(jié)合，形成功能性的酶復(fù)合物。NOX1～3的催化活性對(duì)小分子GTP酶如Rac1和Rac2表現(xiàn)出不同程度的依賴(lài)，成功組裝后的復(fù)合體通過(guò)將NADPH中的電子轉(zhuǎn)移至氧氣中，生成超氧化物，完成氧化過(guò)程。
NOX家族是體內(nèi)ROS的主要來(lái)源，直接催化ROS的產(chǎn)生，對(duì)許多生理過(guò)程至關(guān)重要。首先，NOX在免疫防御中產(chǎn)生ROS，從而清除病原體；同時(shí)，參與免疫和炎癥反應(yīng)。此外，NOXs生成的ROS通過(guò)參與細(xì)胞的氧化還原信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平、信號(hào)通路以及酶的活化，影響多種生命過(guò)程，包括細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡在生物體的發(fā)育與穩(wěn)態(tài)的維持中起著關(guān)鍵角色，鐵死亡作為一種新興的細(xì)胞死亡形式，其機(jī)制得到了廣泛關(guān)注，ROS在其中扮演重要角色。
近年來(lái)，NOX家族成員被發(fā)現(xiàn)參與鐵死亡過(guò)程，NOX1、CYBB/NOX2和NOX4已被證明通過(guò)不同機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞的鐵死亡。例如，NOX1在p53蛋白的調(diào)控下，介導(dǎo)質(zhì)膜脂質(zhì)的過(guò)氧化反應(yīng)，從而促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡，被視為鐵死亡的正向調(diào)控因子。研究發(fā)現(xiàn)，NOX2在卵巢癌中通過(guò)調(diào)節(jié)血管生成素樣4（ANGPTL4）增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。NOX4則通過(guò)催化生成的H2O2與鐵反應(yīng)，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，最終引發(fā)細(xì)胞死亡。研究表明，NOX1/NOX4的抑制劑能夠顯著降低鐵死亡的發(fā)生及其在細(xì)胞間的傳播速度。
“鐵死亡”概念自2012年首次提出以來(lái)，相關(guān)研究不斷增加，顯示出巨大的科研潛力。科學(xué)家們對(duì)鐵死亡的上下游分子及其在各類(lèi)疾病中的作用機(jī)制探討熱情高漲。本期內(nèi)容主要介紹了NOX家族成員及其在鐵死亡過(guò)程中的作用，強(qiáng)調(diào)了NOXs作為影響鐵死亡敏感性的重要因素之一，其復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制在各種疾病中具有重要意義。同時(shí)，相關(guān)抑制劑研究在鐵死亡相關(guān)疾病的預(yù)防和治療中也顯現(xiàn)重要的應(yīng)用前景。
俄羅斯專(zhuān)享會(huì)294專(zhuān)注于提供基因研究相關(guān)工具及定制化服務(wù)，致力于滿(mǎn)足科學(xué)研究的多樣化需求，如有關(guān)于NOXs基因功能研究的需求，歡迎隨時(shí)咨詢(xún)。我們將繼續(xù)為您分享關(guān)于鐵死亡相關(guān)酶家族的最新研究動(dòng)態(tài)，敬請(qǐng)關(guān)注。
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