一類新型小分子化合物在肥胖和糖尿病小鼠模型中顯示出顯著的糖異生抑制效果及強(qiáng)效抗糖尿病作用。高血糖是2型糖尿病（T2D）的主要臨床特征，通常由胰島素抵抗和胰高血糖素的增強(qiáng)作用引起。目前，臨床上用于治療T2D的藥物包括二甲雙胍、磺脲類藥物、GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑等。然而，隨著時間推移，大多數(shù)患者會對藥物產(chǎn)生耐藥性，同時藥物副作用的不良影響使得開發(fā)新藥物變得尤為重要，這些新藥物應(yīng)能單獨(dú)或聯(lián)合使用以降低高血糖。
PGC-1α作為一種多功能的轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子，深度參與能量代謝的調(diào)節(jié)過程，是機(jī)體內(nèi)調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵媒介分子。通過靶向PGC-1α，我們可以抑制肝臟的葡萄糖生成（HGP），從而降低高血糖水平。在《Cell》雜志上發(fā)表的一項研究中，研究者將PGC-1α的乙酰化水平作為篩選指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)化合物SR-18292能夠選擇性地誘導(dǎo)PGC-1α的乙酰化，并抑制胰高血糖素依賴的糖異生，進(jìn)而產(chǎn)生抗糖尿病效果。SR-18292的核心機(jī)制在于其抑制PGC-1α/HNF4α的糖異生基因轉(zhuǎn)錄，并調(diào)控PGC-1α與乙酰轉(zhuǎn)移酶GCN5的相互作用。
然而，由于糖異生底物也用于從頭合成脂肪和脂質(zhì)積累，因此明確SR-18292如何在不干擾脂肪生成的情況下選擇性地抑制糖異生代謝物向葡萄糖的轉(zhuǎn)化，目前仍是一個未解之謎。在另一篇《Cell Chemical Biology》刊登的研究中，科學(xué)家們確認(rèn)了SR-18292的另一作用靶點(diǎn)——PCK1，其乙酰化能夠重新編程葡萄糖代謝，進(jìn)而實現(xiàn)抗糖尿病效果。
SR-18292是一種新發(fā)現(xiàn)的小分子化合物，它能夠有效抑制葡萄糖生成，同時不會促進(jìn)肝臟脂質(zhì)的積累或血漿乳酸濃度的增加。相反，SR-18292將乳酸等糖異生底物引導(dǎo)至非生物合成途徑。通過三羧酸循環(huán)（TCA）中的乳酸氧化，這些底物的大量積累得以防止，也避免了它們向脂肪生成或其他合成代謝途徑的轉(zhuǎn)化。SR-18292及其類似小分子化合物代表了潛在的新型安全治療方案，能夠與當(dāng)前臨床藥物聯(lián)合使用，治療T2D。
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