在2024年11月11日，斯坦福大學Tony Wyss-Coray團隊在《Nature Genetics》上發表了一篇重要的研究論文，標題為“Proteogenomic analysis of human cerebrospinal fluid identifies neurologically relevant regulation and implicates causal proteins for Alzheimer’s disease”。該研究利用SomaScan 5k和7k面板對來自3506份多中心隊列的腦脊液（CSF）樣本進行了測量，結合基因組數據分析了6361種蛋白質，最終構建了迄今為止最大的CSF pQTL圖譜。
研究確定了1883種蛋白質的3885種關聯性，包括2885個新的pQTL，顯示出CSF中存在獨特的基因調控。這一發現主要體現在染色體3號的3q28（靠近OSTN）和染色體19號的19q1332（靠近APOE）上，這兩個區域富含神經元特異性和神經發育相關基因。通過蛋白質組全關聯研究（PWAS）、共定位和孟德爾隨機化分析，該團隊將這些關聯結果與阿爾茨海默病（AD）結合，確定了38種潛在的致病蛋白，其中15種已知有可用藥物，這為相應的治療打開了新路徑。
此外，該研究開發了一種基于蛋白質組學的阿爾茨海默病預測模型，其性能超過傳統的基因學模型。這些發現不僅增進了對生物學機制的理解，還有助于識別與大腦及神經系統性狀相關的致病蛋白和可成藥蛋白。
具體來說，該研究的樣本來自多個隊列，包括ADNI（689份樣本）、Barcelona-1（198份）、DIAN（195份）、FACE（439份）、Knight-ADRC（805份），以及Stanford（172份）。在研究設計方面，文章詳細描述了所使用的質控后樣本的人口統計信息以及在分析中涉及的遺傳結構。
為了深入了解CSF蛋白質組學的獨特遺傳結構，研究者們使用了基于適配體的蛋白質組學檢測方法，明確了2042個適配體（1883種蛋白質）的2477個索引pQTL關聯。在這些關聯中，1272個（514%）為順式-pQTL，而1205個（486%）為反式-pQTL，表明CSF中的pQTL與大腦和血漿樣本之間高度特異性。
研究中還確定了166個與至少兩種蛋白質相關的基因組區域，這些區域有可能成為生物通路的關鍵驅動因素。通過通路分析，以及對多效性區域的富集分析，研究者識別出了多個神經過程相關的熱點區域，并觀察到相應的基因與阿爾茨海默病的顯著關聯。
在后續分析中，研究者采用了三種互補方法，旨在擴大對阿爾茨海默病背景下的研究：通過PWAS分析遺傳預測的蛋白質水平與AD的相關性、應用孟德爾隨機化確定AD的致病蛋白，以及通過共定位識別蛋白質和AD的共享關聯。經過嚴謹的錯誤發現率校正和多效性過濾后，最終確定了108種蛋白質的125個pQTL與AD顯著相關。
值得注意的是，研究者還通過對DrugBank的搜索，發現了針對AD相關蛋白質的多個治療化合物，這為未來的AD治療提供了有力的支持。在這些研究成果中，部分蛋白質被確定為可能的生物標志物，具有潛力用于對高風險個體的早期識別和干預。
總的來說，這項研究不僅擴展了對阿爾茨海默病生物機制的認識，也為治療和預防策略提供了新的可能性。俄羅斯專享會294將繼續關注這一領域的最新發展。
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